Preview

Бюллетень сибирской медицины

Расширенный поиск

Влияние инсулинорезистентности на нарушение метаболизма глюкозы в миндалине головного мозга при экспериментальной болезни Альцгеймера

https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-106-115

Полный текст:

Аннотация

Цель. В головном мозге метаболизм глюкозы четко регулируется, поэтому его нарушение является важной особенностью нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера. Транспорт глюкозы в мембрану клетки реализуется за счет активности инсулин-регулируемой аминопептидазы (IRAP), которая влияет на память и обучение, и рассматривается как один из ключевых маркеров инсулинорезистентности при болезни Альцгеймера. Однако вопрос о механизме действия IRAP остается открытым. Цель исследования – изучение влияния экспрессии IRAP на клетках нейрональной и глиальной природы, а также совместно с инсулинзависимым глюкозным транспортером (GLUT4) в миндалине головного мозга на эмоциональную память у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера.

Материал и методы. Исследование проводили на животных с использованием двух экспериментальных моделей болезни Альцгеймера – инъекционной и генетической. Опытная группа – мыши линии CD1, самцы в возрасте 4 мес, которым билатерально вводили бета-амилоид 1-42 в зону гиппокампа CA1 (сornu аmmonis)по 1 мкл. Контрольная группа – мыши линии CD1, самцы в возрасте 4 мес, которым билатерально вводили растворитель для бета-амилоида – фосфатно-солевой буфер в зону CA1 по 1 мкл.

Генетическая модель болезни Альцгеймера – мыши линии B6SLJ –Tg(APPSwFlLon,PSEN1*M146L*L286 V)6799Vas, самцы в возрасте 4 мес. Контрольная группа – мыши линии C57BL/6xSJL, самцы в возрасте 4 мес. Оценку эмоциональной памяти проводили с использованием нейроповеденческого тестирования Fear conditioning. Экспрессию молекул-маркеров инсулинорезистентности в миндалине изучали методом иммуногистохимии с последующей конфокальной микроскопией.

Результаты. У животных с экспериментальной моделью болезни Альцгеймера выявлено нарушение ассоциативного обучения и эмоциональной памяти. Выявлено снижение (р ≤ 0,05) экспрессии IRAP на клетках нейрональной и глиальной природы, а также (совместно с GLUT4) в миндалине головного мозга у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера.

Заключение. Уменьшение числа IRAP-иммунопозитивных нейрональных и астроглиальных клеток, а также экспрессии IRAP/GLUT4 в клетках миндалины у животных с экспериментальной моделью болезни Альцгеймера указывает на развитие инсулинорезистентности в миндалине головного мозга, находящейся во взаимосвязи с гиппокампом при осуществлении когнитивных функций и запоминания, сопряженных с эмоционально окрашенными событиями. 

Об авторах

Я. В. Горина
Красноярский государственный медицинский университет (КГМУ) имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого
Россия

канд. фарм. наук, доцент

кафедра биохимии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 



Ю. К. Комлева
Красноярский государственный медицинский университет (КГМУ) имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого
Россия

канд. мед. наук, доцент

кафедра биохимии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 



О. Л. Лопатина
Красноярский государственный медицинский университет (КГМУ) имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого
Россия

канд. биол. наук, доцент

кафедра биохимии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 



А. И. Черных
Красноярская межрайонная клиническая больница № 20 им. И.С. Берзона
Россия

врач-хирург

660123, г. Красноярск, ул. Инструментальная, 12А 



А. Б. Салмина
Красноярский государственный медицинский университет (КГМУ) имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого
Россия

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой биохимии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, руководитель

НИИ молекулярной медицины и патобиохимии

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 



Список литературы

1. Hane F.T., Robinson M., Lee B.Y., Bai O., Leonenko Z., Albert M.S. Recent Progress in Alzheimer’s Disease Research, Part 3: Diagnosis and Treatment // J. Alzheimers. Dis. 2017; 57 (3): 645–665. DOI: 10.3233/jad-160907.

2. Schain M., Kreisl W.C. Neuroinflammation in Neurodegenerative Disorders-a Review // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2017; 17 (3): 25. DOI: 10.1007/s11910-017-0733-2.

3. Nugent S., Castellano C.A., Bocti C., Dionne I., Fulop T., Cunnane S.C. Relationship of metabolic and endocrine parameters to brain glucose metabolism in older adults: do cognitively-normal older adults have a particular metabolic phenotype? // Biogerontology. 2016; 17 (1): 241– 255. DOI: 10.1007/s10522-015-9595-7.

4. Riepe M.W., Walther B., Vonend C., Beer A.J. Drug-induced cerebral glucose metabolism resembling Alzheimer’s Disease: a case study // BMC Psychiatry. 2015; 15: 157. DOI: 10.1186/s12888-015-0531-9.

5. Calsolaro V., Edison P. Alterations in Glucose Metabolism in Alzheimer’s Disease // Recent. Pat. Endocr. Metab. Immun. Drug. Discov. 2016; 10 (1): 31–39.

6. Yeatman H., Albiston A., Chai S. Insulin-regulated aminopeptidase in astrocytes: Role in Alzheimer’s disease? // Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association. 2011; 7 (4): 668.

7. Keller S.R., Scott H.M., Mastick C.C., Aebersold R., Lienhard G.E. Cloning and characterization of a novel insulin-regulated membrane aminopeptidase from Glut4 vesicles // J. Biol. Chem. 1995; 270 (40): 23612–23618.

8. Bernstein H.G., Müller S., Dobrowolny H., Wolke C., Lendeckel U., Bukowska A., Keilhoff G., Becker A., Trübner K., Steiner J., Bogerts B. Insulin-regulated aminopeptidase immunoreactivity is abundantly present in human hypothalamus and posterior pituitary gland, with reduced expression in paraventricular and suprachiasmatic neurons in chronic schizophrenia // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2016. DOI: 10.1007/s00406-016-0757-7. [Epub ahead of print].

9. Li X., Wang H., Tian Y., Zhou S., Li X., Wang K., Yu Y. Impaired White Matter Connections of the Limbic System Networks Associated with Impaired Emotional Memory in Alzheimer’s Disease // Front Aging Neurosci. 2016; 8: 250. DOI: 10.3389/fnagi.2016.00250.

10. McDonald A.J., Mott D.D. Functional neuroanatomy of amygdalohippocampal interconnections and their role in learning and memory // J. Neurosci. Res. 2017; 95 (3): 797–820. DOI: 10.1002/jnr.23709.

11. Chen Y., Lippincott-Schwartz J. Selective visualization of GLUT4 storage vesicles and associated Rab proteins using IRAP-pHluorin // Methods Mol. Biol. 2015; 1298: 173–179. DOI: 10.1007/978-1-4939-2569-8_14.

12. Fernando R.N., Albiston A.L., Chai. S.Y. The insulin-regulated aminopeptidase IRAP is colocalised with GLUT4 in the mouse hippocampus – potential role in modulation of glucose uptake in neurones? // Eur. J. Neurosci. 2008; 28: 588–598. DOI: 10 .1111 /j.1460 -9568 .2008.06347.x.

13. Yeh T.Y., Sbodio J.I., Tsun Z.Y., Luo B., Chi N.W. Insulin-stimulated exocytosis of GLUT4 is enhanced by IRAP and its partner tankyrase // Biochem. J. 2007; 402 (2): 279–290. DOI: 10.1042/bj20060793.

14. Shah K., Desilva S., Abbruscato T. The role of glucose transporters in brain disease: diabetes and Alzheimer’s Disease // Int. J. Mol. Sci. 2012; 13 (10): 12629–12655. DOI: 10.3390/ijms131012629.

15. Albiston A.L., Diwakarla S., Fernando R.N., Mountford S.J., Yeatman H.R, Morgan B., Pham V., Holien J.K., Parker M.W., Thompson P.E., Chai S.Y. Identification and development of specific inhibitors for insulin-regulated aminopeptidase as a new class of cognitive enhancers // Br. J. Pharmacol. 2011; 164 (1): 37–47. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01402.x.

16. Diwakarla S., Nylander E., Grönbladh A., Vanga S.R., Khan Y.S., Gutiérrez-de-Terán H., Ng L., Pham V., Sävmarker J., Lundbäck T., Jenmalm-Jensen A., Andersson H., Engen K., Rosenström U., Larhed M., Åqvist J., Chai S.Y., Hallberg M. Binding to and Inhibition of Insulin-Regulated Aminopeptidase by Macrocyclic Disulfides Enhances Spine Density // Mol. Pharmacol. 2016; 89 (4): 413–424. DOI: 10.1124/mol.115.102533.

17. Bernstein H.G., Müller S., Dobrowolny H., Wolke C., Lendeckel U., Bukowska A., Keilhoff G., Becker A., Trübner K., Steiner J., Bogerts B. Insulin-regulated aminopeptidase immunoreactivity is abundantly present in human hypothalamus and posterior pituitary gland, with reduced expression in paraventricular and suprachiasmatic neurons in chronic schizophrenia // Eur. Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2016. DOI: 10.1007/s00406- 016-0757-7. [Epub ahead of print].

18. Loyens E., De Bundel D., Demaegdt H., Chai S.Y., Vanderheyden P., Michotte Y., Gard P., Smolders I.Antidepressant-like effects of oxytocin in mice are dependent on the presence of insulin-regulated aminopeptidase // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2013; 16 (5): 1153–11563. DOI: 10.1017/s1461145712001149.

19. Paxinos G., Franklin K.B.J. The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates: Compact Second Edition. San Diego, CA: Academic Press, 2012: 360.

20. Epelbaum S., Youssef I., Lacor P.N., Chaurand P., Duplus E., Brugg B., Duyckaerts C., Delatour B. Acute amnestic encephalopathy in amyloid-β oligomer-injected mice is due to their widespread diffusion in vivo // Neurobiol Aging. 2015; 36 (6): 2043–2052. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.03.005.

21. Комлева Ю.А., Малиновская Н.А., Горина Я.В., Лопатина О.Л., Волкова В.В., Салмина А.Б. Экспрессия молекул CD38 и CD157 в ольфакторных луковицах головного мозга при ýкспериментальной болезни Альцгеймера // Сибирское медицинское обозрение. 2015; 95 (5): 45–49.

22. Komleva Ju.K., Malinovskaia N.A., Gorina Ja.V., Lopatina O.L., Volkova V.V., Salmina A.B. Ehkspressiya molekul CD38 i CD157 v ol’faktornyh lukovicah golovnogo mozga pri ehksperimental’noj bolezni Al’cgejmera [Expression of CD38 and CD157 molecules in the olfactory bulb of the brain in experimental Alzheimer’s disease] // Sibirskoe medicinskoe obozrenie – Siberian Medical Review. 2014; 5: 45–49 (in Russian).

23. Lugo J.N., Smith G.D., Holley A.J. Trace fear conditioning in mice // J. Vis. Exp. 2014; Mar 20 (85). DOI: 10.3791/51180.

24. Горина Я.В., Комлева Ю.К., Лопатина О.Л., Волкова В.В., Черных А.И., Шабалова А.А., Семенчуков А.А., Оловянникова Р.Я., Салмина А.Б. Батарея тестов для поведенческого фенотипирования стареющих живот- ных в ýксперименте // Успехи геронтологии. 2017; 130 (1): 49–56.

25. Gorina Ja.V., Komleva Ju.K., Lopatina O.L., Volkova V.V., Chernyh A.I., Shabalova A.A., Semenchukov A.A., Olovjannikova R.Ja., Salmina A.B. Batareja testov dlja povedencheskogo fenotipirovanija starejushhih zhivotnyh v jeksperimente [The battery of tests for behavioral phenotyping of aging animals in the experiment] // Uspehi gerontologii – Successes of Gerontology. 2017; 1: 49–56 (in Russian).

26. Encinas J.M., Enikolopov G. Identifying and Quantitating Neural Stem and Progenitor Cells in the Adult Brain // Methods Cell Biol. 2008; 85 (1): 243–272. DOI: 10.1016/ s0091-679x(08)85011-x.

27. Jurcovicova J. Glucose transport in brain – effect of inflammation // Endocr Regul. 2014; 48 (1): 35–48.

28. Vannucci S.J., Koehler-Stec E.M., Li K., Reynolds T.H., Clark R., Simpson I.A. GLUT4 glucose transporter expression in rodent brain: effect of diabetes // Brain Res. 1998; 797 (1): 1–11.

29. Keller S.R., Davis A.C., Clairmont K.B. Mice deficient in the insulin-regulated membrane aminopeptidase show substantial decreases in glucose transporter GLUT4 levels but maintain normal glucose homeostasis // J. Biol. Chem. 2002; 277 (20): 17677–17686. DOI: 10.1074/jbc. M202037200.

30. Jordens I., Molle D., Xiong W., Keller S.R., McGraw T.E. Insulin-regulated aminopeptidase is a key regulator of GLUT4 trafficking by controlling the sorting of GLUT4 from endosomes to specialized insulin-regulated vesicles // Mol. Biol. Cell. 2010; 21 (12): 2034–2044. DOI: 10.1091/mbc.E10-02-0158.

31. Yeatman H.R., Albiston A.L., Burns P., Chai S.Y. Forebrain neurone-specific deletion of insulin-regulated aminopeptidase causes age related deficits in memory // Neurobiol Learn Mem. 2016; 136: 174–182. DOI: 10.1016/j.nlm.2016.09.017.

32. Xu B., Li H. Brain mechanisms of sympathetic activation in heart failure: Roles of the renin-angiotensin system, nitric oxide and pro-inflammatory cytokines (Review) // Mol. Med. Rep. 2015; 12(6): 7823–7829. DOI: 10.3892/ mmr.2015.4434.

33. Wright J.W., Kawas L.H., Harding J.W. The development of small molecule angiotensin IV analogs to treat Alzheimer’s and Parkinson’s diseases // Prog Neurobiol. 2015; 125: 26–46. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2014.11.004.

34. Mateos L., Ismail M.A., Gil-Bea F.J., Leoni V., Winblad B., Björkhem I., Cedazo-Mínguez A. Upregulation of brain renin angiotensin system by 27-hydroxycholesterol in Alzheimer’s disease // J. Alzheimers Dis. 2011; 24 (4): 669–679. DOI: 10.3233/jad-2011-101512.

35. Mateos L.,. Akterin S., Gil-Bea F.J., Spulber S., Rahman A., Björkhem I., Schultzberg M., Flores-Morales A., Cedazo-Mínguez A. Activityregulated cytoskeleton-associated protein in rodent brain is downregulated by high fat diet in vivo and by 27-hydroxycholesterol in vitro // Brain Pathol. 2009; 19 (1): 69–80. DOI: 10.1111/j.1750- 3639.2008.00174.x.

36. Chai S.Y., Yeatman H.R., Parker M.W., Ascher D.B., Thompson P.E., Mulvey H.T., Albiston A.L. Development of cognitive enhancers based on inhibition of insulin-regulated aminopeptidase // BMC Neurosci. 2008; 9 Suppl 2: S14. DOI: 10.1186/1471-2202-9-S2-S14.


Для цитирования:


Горина Я.В., Комлева Ю.К., Лопатина О.Л., Черных А.И., Салмина А.Б. Влияние инсулинорезистентности на нарушение метаболизма глюкозы в миндалине головного мозга при экспериментальной болезни Альцгеймера. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(4):106-115. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-106-115

For citation:


Gorina Y.V., Komleva Yu.K., Lopatina O.L., Chernykh A.I., Salmina A.B. The effect of insulin resistance on amygdale glucose metabolism alterations in experimental Alzheimer’s disease. Bulletin of Siberian Medicine. 2017;16(4):106-115. (In Russ.) https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-106-115

Просмотров: 367


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1682-0363 (Print)
ISSN 1819-3684 (Online)