Preview

Бюллетень сибирской медицины

Расширенный поиск

Прямое сравнение кардиопротективных свойств ингибиторов некроптоза на модели глобальной ишемии-реперфузии изолированного сердца крысы

https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-126-133

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования – провести сравнительную оценку кардиопротективных эффектов различных ингибиторов некроптоза на модели глобальной ишемии-реперфузии изолированного перфузируемого сердца крысы.

Материал и методы. Исследование выполнено на 38 крысах стока Wistar массой 250–300 г. Исследовались кардиопротективные эффекты следующих ингибиторов некроптоза: некростатина-1 (Nec-1), некростатина-5 (Nec-5), некростатина-1s (Nec-1s), некросульфонамида (NSA). Все исследуемые соединения вводились внутрибрюшинно за 1 ч до начала эксперимента. В отдельных группах животным вводили растворитель для ингибиторов некроптоза диметилсульфоксид (ДМСО) и 0,9%-й раствор хлорида натрия (контроль). Через 1 ч после внутрибрюшинной инъекции у крыс извлекалось сердце, производилось канюлирование аорты и подключение сердца к модифицированному аппарату Лангендорфа. Путем прекращения ретроградной перфузии сердца оксигенированным раствором Кребса моделировалась нормотермическая 35-минутная глобальная ишемия, по окончании которой восстанавливалась ретроградная перфузия в течение 2 ч. До моделирования ишемии в полость левого желудочка вводился заполненный жидкостью баллон для регистрации внутрижелудочкового давления. Скорость коронарного потока определялась исходно и в период реперфузии по объему оттекающего от сердца перфузата. Объем некроза миокарда выражали в процентах от общего объема сердца после гистохимической окраски срезов сердец трифенилтетразолием хлоридом.

Результаты. Группы контроля и ДМСО не различались по объему некроза миокарда и функциональным параметрам работы сердца. По результатам проведенных экспериментов можно утверждать, что все ингибиторы некроптоза обладают инфаркт-лимитирующим эффектом, при этом статистически значимых различий показателей у животных, которым вводились различные ингибиторы некроптоза, не выявлено. Объем некроза миокарда в группе ДМСО составил (50,5 ± 7,82)%, в то время как в группе Nec-1 – (29,9 ± 3,42)%, в группе Nec-5 – (27,7 ± 3,42)%, в группе Nec-1s – (30,6 ± 3,82)%, в группе NSA – (34,7 ± 5,82)% (p < 0,01 в сравнении с ДМСО для каждой из групп ингибиторов некроптоза). Выявлена способность двух ингибиторов некроптоза, а именно Nec-1s и NSA, улучшать функциональное состояние миокарда, что проявлялось в более высоком уровне пульсового давления (p < 0,01 по сравнению с контролем и ДМСО), скорости коронарного потока (p < 0,05 по сравнению с контролем и ДМСО), а также в более низком уровне диастолического внутрижелудочкового давления (p < 0,01 по сравнению с контролем и ДМСО) в ходе реперфузии.

Заключение. Результаты проведенного исследования демонстрируют наличие у всех изученных ингибиторов некроптоза инфаркт-лимитирующего эффекта одинаковой степени выраженности. Однако Nec-1s и NSA выделяет способность улучшать функциональное состояние миокарда в периоде реперфузии, что с учетом их низкой токсичности и более низкой EC50 позволяет рассматривать их в качестве перспективных соединений кардиопротективного действия для последующих доклинических и клинических исследований. 

Об авторах

Ю. В. Дмитриев
Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова
Россия

мл. науч. сотрудник, Институт ýкспериментальной медицины

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2



С. М. Минасян
Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова
Россия

ст. науч. сотрудник, Институт ýкспериментальной медицины

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2



В. К. Байрашева
Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова
Россия

науч. сотрудник, Институт ýкспериментальной медицины

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2



Е. А. Демченко
Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова
Россия

зав. лабораторией

научно-исследовательская лабораториея реабилитации, Институт сердца и сосудов

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2



М. М. Галагудза
Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова
Россия

директор, Институт ýкспериментальной медицины

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2



Список литературы

1. Writing Group Members, Mozaffarian D., Benjamin E., Go A., Arnett D., Blaha M., Cushman M., Das S., de Ferranti S., Després J., Fullerton H., Howard V., Huffman M., Isasi C., Jiménez M., Judd S., Kissela B., Lichtman J., Lisabeth L., Liu S., Mackey R., Magid D., McGuire D., Mohler E., Moy C., Muntner P., Mussolino M., Nasir K., Neumar R., Nichol G., Palaniappan L., Pandey D., Reeves M., Rodriguez C., Rosamond W., Sorlie P., Stein J., Towfighi A., Turan T., Virani S., Woo D., Yeh R., Turner M. Executive Summary: Heart Disease and Stroke Statistics--2016 Update: A Report From the American Heart Association // Circulation. 2016; 133: 447–454. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000366

2. Holly T., Drincic A., Byun Y., Nakamura S., Harris K., Klocke F., Cryns V. Caspase inhibition reduces myocyte cell death induced by myocardial ischemia and reperfusion in vivo // J. Mol. Cell Cardiol. 1999; 31 (9): 1709– 1715. DOI: 10.1006/jmcc.1999.1006.

3. Zhang Y., Kohler K., Xu J., Lu D., Braun T., Schlitt A., Buerke M., Müller-Werdan U., Werdan K., Ebelt H. Inhibition of p53 after acute myocardial infarction: Reduction of apoptosis is counteracted by disturbed scar formation and cardiac rupture // J. Mol. Cell Cardiol. 2011; 50 (3): 471–478. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2010.11.006

4. Buss S., Muenz S., Riffel J., Malekar P., Hagenmueller M., Weiss C., Bea F., Bekeredjian R., Schinke-Braun M., Izumo S., Katus H., Hardt S. Beneficial effects of Mammalian target of rapamycin inhibition on left ventricular remodeling after myocardial infarction // J. Am. Coll Cardiol. 2009; 54 (25): 2435–2446. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.08.031.

5. Wei C., Li H., Han L., Zhang L., Yang X. Activation of autophagy in ischemic postconditioning contributes to cardioprotective effects against ischemia/reperfusion injury in rat hearts // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2013; 61 (5): 416–422. DOI: 10.1097/FJC.0b013e318287d501.

6. Nikoletopoulou V., Markaki M., Palikaras K., Tavernarakis N. Crosstalk between apoptosis, necrosis and autophagy // Biochimica et Biophysica Acta. 2013; 1833: 3448–3459. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2013.06.001.

7. Nicotera P., Melino G. Regulation of the apoptosis– necrosis switch // Oncogene. 2004; 23: 2757–2765. DOI: 10.1038/sj.onc.1207559.

8. Degterev A., Huang Z., Boyce M., Li Y., Jagtap P., Mizushima N., Cuny G.D., Mitchison T.J., Moskowitz M.A., Yuan J. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential in ischemic brain injury // Nat. Chem. Biol. 2005; 1 (2): 116–119. DOI: 10.1038/ nchembio711.

9. Degterev A., Hitomi J., Germscheid M., Ch’en I., Korkina O., Teng X., Abbott D., Cuny G., Yuan C., Wagner G., Hedrick S., Gerber S., Lugovskoy A., Yuan J. Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins // Nat. Chem. Biol. 2008; 4 (5): 313–321. DOI: 10.1038/nchembio.83.

10. Smith C., Davidson S., Lim S., Simpkin J., Hothersall J., Yellon D. Necrostatin: A Potentially Novel Cardioprotective Agent? // Cardiovasc Drugs Ther. 2007; 21: 227– 233. DOI: 10.1007/s10557-007-6035-1.

11. Oerlemans M., Liu J., Arslan F., den Ouden K., van Middelaar B., Doevendans P., Sluijter J. Inhibition of RIP1-dependent necrosis prevents adverse cardiac remodeling after myocardial ischemia–reperfusion in vivo // Basic Res. Cardiol. 2012; 107: 270. DOI: 10.1007/s00395- 012-0270-8.

12. Dmitriev Y., Minasian S., Demchenko E., Galagudza M. Necrostatin-5 limits infarct size in isolated rat heart // European Heart Journal. 2013; 34(suppl_1): Р55538. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht310.P5538.

13. Dmitriev Y., Minasian S., Dracheva A., Karpov A., Chefu S., Demchenko E., Galagudza M. Necrostatin 7 Limits Myocardial Infarct Size and Reduces Cardiac Remodeling After Permanent Coronary Occlusion in Rats // Circulation. 2014; 130: A17348.

14. Pavlovsky A., Lian D., Huang X., Yin Z., Haig A., Jevnikar A., Zhang Z. RIPK3-Mediated Necroptosis Regulates Cardiac Allograft Rejection // American Journal of Transplantation. 2014; 14: 1778–1790. DOI: 10.1111/ ajt.12779.

15. Dmitriev Y., Minasyan S., Vasina L., Demchenko E., Galagudza M. Effects of Inhibitors of Necroptosis and Autophagy on Morphofunctional Characteristics of the Myocardium during Static Cold Storage of Donor Rat Heart // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2015; 159 (6): 792–795. DOI: 10.1007/s10517-015- 3078-3.

16. Zhaoa J., Jitkaewa S., Caia Z., Choksi S., Li Q., Luo J., Liu Z. Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis // PNAS. 2012; 109 (14): 5322–5327. DOI: 10.1073/pnas.1200012109.

17. Linkermann A., Green A. Necroptosis // N. Engl. J. Med. 2014; 370: 455–465. DOI: 10.1056/NEJMra1310050.

18. Shin Y., Kim J., Yang Y. Switch for the necroptotic permeation pore // Structure. 2014; 22 (10): 1374–1376. DOI: 10.1016/j.str.2014.09.002.

19. Wu J., Huang Z., Ren J., Zhang Z., He P., Li Y., Ma J., Chen W., Zhang Y., Zhou X., Yang Z., Wu S.Q., Chen L., Han J. Mlkl knockout mice demonstrate the indispensable role of Mlkl in necroptosis // Cell Res. 2013; 23: 994–1006. DOI: 10.1038/cr.2013.91.

20. Qu Y., Shi J., Tang Y., Zhao F., Li S., Meng J., Tang J., Lin X., Peng X., Mu D. MLKL inhibition attenuates hypoxia-ischemia induced neuronal damage in developing brain // Experimental Neurology Volume. 2016; 279: 223–231. DOI: 10.1016/j.expneur.

21. Sun L., Wang H., Wang Z., He S., Chen S., Liao D., Wang L., Yan J., Liu W., Lei X., Wang X. Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein Mediates Necrosis Signaling Downstream of RIP3 Kinase // Cell. 2012; 148: 213–227. DOI: 10.1016/j.cell.2011.11.031.


Для цитирования:


Дмитриев Ю.В., Минасян С.М., Байрашева В.К., Демченко Е.А., Галагудза М.М. Прямое сравнение кардиопротективных свойств ингибиторов некроптоза на модели глобальной ишемии-реперфузии изолированного сердца крысы. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(4):126-133. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-126-133

For citation:


Dmitriev Y.V., Minasian S.M., Bayrasheva V.K., Demchenko E.A., Galagudza M.M. Direct comparison of cardioprotective effects of necroptosis inhibitors against global ischemia-reperfusion in the isolated rat heart. Bulletin of Siberian Medicine. 2017;16(4):126-133. (In Russ.) https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-126-133

Просмотров: 409


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1682-0363 (Print)
ISSN 1819-3684 (Online)