Preview

Бюллетень сибирской медицины

Расширенный поиск

Комбинации полиморфизмов в регуляторных участках генов цитокинов ассоциированы с диабетической ретинопатией у больных сахарным диабетом 2 типа

https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-173-183

Полный текст:

Аннотация

Диабетическая ретинопатия (ДР) является одной из ведущих причин предотвратимой потери зрения во всем мире. Хроническое воспаление низкой интенсивности и аномальный ангиогенез – важные элементы патогенеза ДР – сопровождаются нарушением баланса цитокинов. Показано, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в промоторах генов оказывают влияние на уровень продукции цитокинов в нормальных и патологических условиях.

В связи с этим целью данного исследования стал анализ частот комбинаций SNPs, локализованных в промоторах генов цитокинов, у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа с наличием и отсутствием ДР.

Материал и методы. В исследование включены 201 больной СД 2 типа европеоидного происхождения, в том числе 90 пациентов с непролиферативной или препролиферативной ДР, и 111 пациентов без ДР. Изучены восемь SNPs, локализованных в промоторах генов TNFA (rs1800630, rs1800629, rs361525), IL1B (rs1143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795) и IL10 (r1800896, rs1800872). В группах больных СД с наличием и отсутствием ДР рассчитана частота встречаемости аллелей, генотипов и их комбинаций, отношение шансов, специфичность. Визуализацию взаимодействий между генами и квартилями гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) в виде интерактомной биологической сети осуществляли в программе Cytoscape.

Результаты. Выявлены 36 комбинаций SNPs, частоты которых отличались в группах больных с наличием и отсутствием ДР. В комбинациях, ассоциированных с ДР со специфичностью >99%, наиболее часто выявлялся гомозиготный генотип GG в позиции -174 гена IL6 (rs1800795), генотип СТ в позиции -31 гена IL1B (rs1143627), генотип СС в позиции -592 гена IL10 (rs1800872), генотип СТ в позиции -590 гена IL4 (rs2243250). Высокие уровни HbA1c (>9,8%) были ассоциированы с комбинациями генотипа СА в позиции -863 TNFA (rs1800630) и с гомозиготными вариантами GG в позициях -238 и -308 TNFA (rs1800629, rs361525).

Заключение. В составе генетических комбинаций, ассоциированных с ДР у больных СД 2 типа, присутствует большое число гомозиготных вариантов в полиморфных позициях промоторов генов IL6 (rs1800795), IL1В (rs1143627), TNFА (rs1800630, rs1800629, rs361525), продукты которых вовлечены в регуляцию воспаления и ангиогенеза. Сочетание определенных вариантов генов цитокинов с высоким уровнем HbA1с может являться важным механизмом реализации индивидуальной генетической предрасположенности к развитию ДР. 

Об авторах

В. И. Коненков
Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии (НИИКЭЛ), филиал Федерального исследовательского центра «Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наук
Россия

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, зав. лабораторией клинической иммуногенетики

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2 



А. В. Шевченко
Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии (НИИКЭЛ), филиал Федерального исследовательского центра «Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наук
Россия
630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2


В. Ф. Прокофьев
Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии (НИИКЭЛ), филиал Федерального исследовательского центра «Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наук
Россия
630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2


В. В. Климонтов
Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии (НИИКЭЛ), филиал Федерального исследовательского центра «Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наук
Россия
630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2


Н. В. Тян
Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии (НИИКЭЛ), филиал Федерального исследовательского центра «Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наук
Россия
630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2


В. В. Черных
МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, Новосибирский филиал
Россия
630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10


Д. В. Черных
МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, Новосибирский филиал
Россия
630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10


А. В. Еремина
МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, Новосибирский филиал
Россия
630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10


А. Н. Трунов
МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, Новосибирский филиал
Россия
630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10


Список литературы

1. Sabanayagam C., Yip W., Ting D.S., Tan G., Wong T.Y. Ten Emerging Trends in the Epidemiology of Diabetic Retinopathy // Ophthalmic Epidemiol. 2016; 23 (4): 209– 222. DOI: 10.1080/09286586.2016.1193618.

2. Климонтов В.В., Тян Н.В., Фазуллина О.Н., Мякина Н.Е., Лыков А.П., Коненков В.И. Клинические и метаболические факторы, ассоциированные с хроническим воспалением низкой интенсивности, у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. 2016; 19 (4): 295–301. DOI: 10.14341/DM7928. Klimontov V.V., Tyan N.V., Fazullina O.N., Myakina N.E., Lykov A.P., Konenkov V.I. Klinicheskiye i metabolicheskiye faktory, assotsiirovannyye s khronicheskim vospaleniyem nizkoy intensivnosti, u bol’nykh sakharnym diabetom 2 tipa [Clinical and metabolic factors associated with chronic low-grade inflammation in type 2 diabetic patients] // Sakharnyy Diabet – Diabetes Mellitus. 2016; 19 (4): 295–302 (in Russian). DOI: 10.14341/DM7928.

3. Коненков В.И., Климонтов В.В., Мякина Н.Е., Тян Н.В., Фазуллина О.Н., Романов В.В. Повышенная концентрация воспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 2-го типа с хронической болезнью почек // Терапевтический архив. 2015; 87 (6): 45–49. DOI: 10.17116/terarkh201587645-49. Konenkov V.I., Klimontov V.V., Myakina N.E., Tyan N.V., Fazullina O.N., Romanov V.V. Povyshennaya kontsentratsiya vospalitel’nykh tsitokinov v syvorotke krovi u bol’nykh sakharnym diabetom 2-go tipa s khronicheskoy bolezn’yu pochek [Increased serum concentrations of inflammatory cytokines in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease] // Terapevticheskiy Arkhiv – Ter Arkh. 2015; 87 (6): 45–49 (in Russian). DOI: 10.17116/ terarkh201587645-49.

4. Коненков В.И., Климонтов В.В. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых заболеваний // Сахарный диабет. 2012; 15 (4): 17–27. DOI: 10.14341/2072-0351- 5533. Konenkov V.I., Klimontov V.V. Angiogenez i vaskulogenez pri sakharnom diabete: novyye kontseptsii patogeneza i lecheniya sosudistykh oslozhneniy [Vasculogenesis and angiogenesis in diabetes mellitus: Novel pathogenetic concepts for treatment of vascular complications] // Sakharnyy Diabet – Diabetes Mellitus. 2012; 15 (4): 17–27 (in Russian). DOI: 10.14341/2072-0351-5533.

5. Tarr J.M, Kaul K., Chopra M., Kohner E.M., Chibber R. Pathophysiology of diabetic retinopathy // ISRN Ophthalmol. 2013; 2013: 343–560. DOI: 10.1155/2013/343560.

6. McClay J.L., Shabalin A.A., Dozmorov M.G., Adkins D.E., Kumar G., Nerella S., Clark S.L., Bergen S.E.; Swedish Schizophrenia Consortium, Hultman C.M., Magnusson P.K., Sullivan P.F., Aberg K.A., van den Oord E.J. High density methylation QTL analysis in human blood via next-generation sequencing of the methylated genomic DNA fraction // Genome Biology. 2015; 16: 291. DOI: 10.1186/s13059-015-0842-7.

7. Шевченко А.В., Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Повещенко О.В., Лыков А.П., Бондаренко Н.А., Ким И.И. Конституциональные основы уровней спонтанной и индуцированной продукции цитокинов TNA-A, IL-1β, IL-4, IL-6 и IL-10 у здоровых лиц европеоидного населения России // Иммунология. 2016; 37 (5): 232–238. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-5-232-238. Shevchenko A.V., Konenkov V.I., Prokofiev V.F., Poveschenko O.V., Lykov A.P., Bondarenko N.A., Kim I.I. Konstitutsional’nyye osnovy urovney spontannoy i indutsirovannoy produktsii tsitokinov TNA-A, IL-1b, IL-4, IL-6 i IL-10 u zdorovykh lits yevropeoidnogo naseleniya Rossii [Constitutional basis of the levels of spontaneous and induced production of cytokines TNA-a, IL-1β, IL-4, IL-6 and IL-10 in healthy individuals of the european population of Russia] // Immunologiya – Imminology. 2016; 37 (5): 232–238 (in Russian). DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-5-232-238.

8. Smith A.J., Humphries S.E. Cytokine and cytokine receptor gene polymorphisms and their functionality // Cytokine Growth Factor Rev. 2009; 20 (1): 43–59. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2008.11.006.

9. Коненков В.И., Повещенко О.В., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В. Анализ информативности клинических, функциональных, лабораторных и генетических показателей оценки состояния пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в прогнозе ýффективности аутологичной клеточной терапии хронической сердечной недостаточности // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2015; 11 ( 1): 23–29. Konenkov V.I., Poveshchenko O.V., Prokof’yev V.F., Shevchenko A.V. Analiz informativnosti klinicheskikh, funktsional’nykh, laboratornykh i geneticheskikh pokazateley otsenki sostoyaniya patsiyentov, perenesshikh infarkt miokarda, v prognoze effektivnosti autologichnoy kletochnoy terapii khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti [The analysis of clinical, functional, laboratory and genetic parameters values on the condition of patients after myocardial infarction, and prognosis of intramyocardial autologic cell therapy effectiveness for chronic heart failure] // Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika – Cardiovascular Therapy and Prevention. 2015; 11 (1): 23–29 (in Russian).

10. Shannon P., Markiel A., Ozier O., Baliga N.S., Wang J.T., Ramage D., Amin N., Schwikowski B., Ideker T. Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks // Genome Res. 2003; 13 (11): 2498–2504. DOI: 10.1101/gr.1239303.

11. Csermely P., Korcsmáros T., Kiss H.J., London G., Nussinov R. Structure and dynamics of molecular networks: a novel paradigm of drug discovery: a comprehensive review // Pharmacol. Ther. 2013; 138 (3): 333–408. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2013.01.016.

12. Бююль А., Цёфель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей. СПб: ДиаСофтЮп, 2005: 603. Byuyul’ A., Tsofel’ P. SPSS: iskusstvo obrabotki informatsii. Analiz statisticheskikh dannykh i vosstanovleniye skrytykh zakonomernostey [SPSS: the art of information processing. Analysis of statistical data and the restoration of hidden patterns]. Saint-Petersburg: DiaSoftYup Publ., 2005: 603 (in Russian).

13. Шахмейстер А.Х. Комбинаторика. Статистика. Вероятность. М.: МЦНМО, 2010: 296. Shakhmeyster A.Kh. Kombinatorika. Statistika. Veroyatnost’ [Combinatorics. Statistics.. Probability]. Moscow: MT: MTSNMO Publ., 2010: 296 (in Russian).

14. Ma J., Li Y., Zhou F., Xu X., Guo G., Qu Y.. Meta-analysis of association between the Pro12Ala polymorphism of the peroxisome proliferator–activated receptor-γ2 gene and diabetic retinopathy in Caucasians and Asians // Mol. Vis. 2012; 18: 2352–2360.

15. Agarwal A., Soliman M.K., Sepah Y.J., Do D., Nguye Q.D. Diabetic retinopathy: variations in patient therapeutic outcomes and pharmacogenomics // Pharmacogenomics Pers. Med. 2014; 7: 399–409. DOI: 10.2147/ PGPM.S52821.

16. Rodrigues K.F., Pietrani N.T., Sandrim V.C. Association of a large panel of cytokine gene polymorphisms with complications and comorbidities in type 2 diabetes patients // J. Diabetes. Res. 2015; 2015: 605965. DOI: 10.1155/2015/605965.

17. Paine S.K, Sen A., Choudhuri S. Association of tumor necrosis factor α, interleukin 6, and interleukin 10 promoter polymorphism with proliferative diabetic retinopathy in type 2 diabetic subjects // Retina. 2012; 32 (6): 1197–1203. DOI: 10.1097/IAE.0b013e31822f55f3.

18. Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Климонтов В.В., Королев М.А., Фазуллина О.Н., Лапсина С.А., Королева Е.А. Ассоциации вариантов гена фактора роста сосудистого ýндотелия (VEGF) и генов цитокинов (IL1В, IL4, IL6, IL10, TNFA) c сахарным диабетом 2 типа у женщин // Сахарный диабет. 2012; 15 (3): 4–10. DOI: org/10.14341/2072-0351-6079. Konenkov V.I., Shevchenko A.V., Prokof’yev V.F., Klimontov V.V., Korolev M.A., Fazullina O.N., Lapsina S.A., Koroleva Ye.A. Assotsiatsii variantov gena faktora rosta sosudistogo endoteliya (VEGF) i genov tsitokinov (IL1V, IL4, IL6, IL10, TNFA) c sakharnym diabetom 2 tipa u zhenshchin [Associations of vascular endothelial growth factor (VEGF) gene and cytokine (IL-1B, IL4, IL-6, IL-10, TNFA) genes combinations with type 2 diabetes mellitus in women] // Sakharnyy Diabet – Diabetes Mellitus. 2012; 15 (3): 4–10 (in Russian). DOI: org/10.14341/2072-0351-6079.

19. Tyan N.V., Klimontov V.V., Shevchenko A.V., Fazullina O.N., Orlov N.B., Konenkov V.I. Polymorphisms in the gene promoters of IL4, IL6, IL10 and TNFA associated with serum levels of cytokines in type 2 diabetic subjects // Diabetologia. 2016; 59 (S1): 513.

20. Климонтов В.В., Тян Н.В., Шевченко А.В., Фазуллина О.Н., Орлов Н.Б., Коненков В.И. Полиморфизмы промоторов генов IL4, IL6, IL10 и TNFA взаимосвязаны с уровнем цитокинов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 2 типа // Цитокины и воспаление. 2016; 15 (2): 186–191. Klimontov V.V., Tyan N.V., Shevchenko A.V., Fazullina O.N., Orlov N.B., Konenkov V.I. Polimorfizmy promotorov genov IL4, IL6, IL10 i TNFA vzaimosvyazany s urovnem tsitokinov v syvorotke krovi u bol’nykh sakharnym diabetom 2 tipa [Polymorphisms in IL4, IL6, IL10 and TNFA gene promoters are related to serum levels of cytokines in type 2 diabetic patients] // Tsitokiny i vospaleniye – Cytokines Inflammation. 2016; 15 (2): 186–191 (in Russian).

21. Klimontov V.V., Shevchenko A.V., Tyan N.V. Serum levels and genetic variants of inflammatory cytokines are associated with coronary artery disease in type 2 diabetic subjects // Diabetes. 2016; 65: 113–114.

22. Климонтов В.В., Тян Н.В., Орлов Н.Б., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Мякина Н.Е., Булумбаева Д.М., Коненков В.И. Взаимосвязь уровня фактора роста ýндотелия сосудов в сыворотке крови и полиморфизма гена VEGFA с ишемической болезнью сердца у больных сахарным диабетом 2 типа // Кардиология. 2017; 57 (5): 17–22. DOI: 10.18565/cardio.2017.5.17-22. Klimontov V.V., Tyan N.V., Orlov N.B., Shevchenko A.V., Prokof’yev V.F., Myakina N.Ye., Bulumbayeva D.M., Konenkov V.I. Vzaimosvyaz’ urovnya faktora rosta endoteliya sosudov v syvorotke krovi i polimorfizma gena VEGFA s ishemicheskoy bolezn’yu serdtsa [Polymorphisms in the genes of cytokines and matrix metalloproteinases, associated with coronary artery disease, in type 2 diabetic patients] // Kardiologiya – Kardiologiia. 2017; 57 (5): 17–22 (in Russian). DOI: 10.18565/cardio.2017.5.17-22.

23. Warlé M.C., Farhan A., Metselaar H.J., Hop W.C.J., Perrey C., Zondervan P.E., Kap M., Kwekkeboom J., Ijzermans J.N.M., Tilanus H.W. Are cytokine gene polymorphisms related to in vitro cytokine production profiles // Liver Transplant. 2003; 9 (2): 170–181. DOI: 10.1053/jlts.2002.50014.

24. Zhao K., Xu J., Tian H. Correlation analysis between an IL-6 genetic polymorphism and non-small cell lung cancer prognosis // Genet. Mol. Res. 2016; 15 (1): 15017021. DOI: 10.4238/gmr.15017021.

25. Трунов А.Н., Черных Д.В., Еремина А.В., Черных В.В. Цитокины и факторы роста в патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии // Офтальмохирургия. 2017; (1): 93–97. Trunov A.N., Chernykh D.V., Eremin A.V., Chernykh V.V. Citokiny i faktory rosta v patogeneze proliferativnoj diabeticheskoj retinopatii [Cytokines and Growth Factors in the Pathogenesis of Proliferative Diabetic Retinopathy] // Oftal’mohirurgiya – Ophthalmosurgery. 2017; (1): 93– 97 (in Russian).

26. Simó-Servat O., Hernández C., Simó R. Genetics in Diabetic Retinopathy: Current Concepts and New Insights // Current Genomics. 2013; 14 (5): 289–299. DOI: 10.2174/13892029113149990008.


Для цитирования:


Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Климонтов В.В., Тян Н.В., Черных В.В., Черных Д.В., Еремина А.В., Трунов А.Н. Комбинации полиморфизмов в регуляторных участках генов цитокинов ассоциированы с диабетической ретинопатией у больных сахарным диабетом 2 типа. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(4):173-183. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-173-183

For citation:


Konenkov V.I., Shevchenko A.V., Prokof`ev V.F., Klimontov V.V., Tyan N.V., Chernykh V.V., Chernykh D.V., Eremina A.V., Trunov A.N. Combinations of polymorphisms in the regulatory regions of cytokine genes are associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients. Bulletin of Siberian Medicine. 2017;16(4):173-183. (In Russ.) https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-173-183

Просмотров: 419


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1682-0363 (Print)
ISSN 1819-3684 (Online)