Preview

Бюллетень сибирской медицины

Расширенный поиск

Явление потери гетерозиготности в опухолевой ткани молочной железы: связь с экспрессией генов монорезистентности

https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-250-259

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования. Широкогеномное исследование связи потери гетерозиготности (loss of heterozygote, LOH) в опухоли молочной железы с экспрессией генов монорезистентности при проведении неоадъювантной химиотерапии (НХТ).

Материал и методы. В исследование включены 68 больных раком молочной железы РМЖ IIA–IIIB стадий. РНК выделяли из опухолевого материала до и после лечения с помощью набора RNeasy mini kit Plus. Уровень экспрессии исследуемых генов (RRM1, ERCC1, TOP1, TOP2a, TUBB3, TYMS, BRCA1) оценивали при помощи RT-qPCR. ДНК выделяли из 68 биопсийных образцов опухолевой ткани с помощью набора QIAamp DNA mini Kit (Qiagen, Германия). Для оценки статуса LOH проведен микроматричный анализ на ДНК-чипах высокой плотности фирмы Affymetrix CytoScanTM HD Array.

Результаты. В исследовании потеря гетерозиготности оценена у 13 815 генов. Частота LOH составила 0–63%. Наибольшая частота встречаемости явления потери гетерозиготности характерна для генов хромосом 16, 17 и Х-хромосомы. Установлено, что наличие явления LOH в генах монорезистентности (BRCA1, ERCC1, RRM1, TOP1, TOP2A, TUBB3 и TYMS) не сопряжено с их уровнем экспрессии в опухоли. Отмечено 54 гена, LOH в которых статистически значимо ассоциирована с уровнем экспрессии исследуемых генов. Среди них следует отметить гены, кодирующие miRNA и «цинковые пальцы», участвующие в регуляции транскрипции многих генов, трансмембранные транспортеры лекарственных препаратов и ионные каналы, гены MAP-киназного сигнального пути и др.

Заключение. Результаты, полученные в данном исследовании, могут более точно определить экспрессионный портрет в опухоли генов монорезистентности, указать на новые кандидатные гены, участвующие в регуляции экспрессии этих генов. Оценка потери гетерозиготности в опухолевой ткани может быть использована в качестве дополнительного критерия для персонализации назначения химиотерапии. 

Об авторах

М. М. Цыганов
Научно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (ТНИМЦ) Российской академии наук (РАН)
Россия

канд. биол. наук, мл. науч. сотрудник, лаборатория онковирусологии

634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5



И. В. Дерюшева
Научно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (ТНИМЦ) Российской академии наук (РАН)
Россия

мл. науч. сотрудник, лаборатория онковирусологии

634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5



Е. Ю. Гарбуков
Научно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (ТНИМЦ) Российской академии наук (РАН)
Россия

канд. мед. наук, врач, ст. науч. сотрудник, отделение общей онкологии

634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5



М. К. Ибрагимова
Научно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (ТНИМЦ) Российской академии наук (РАН); Национальный исследовательский Томский государственный университет (НИ ТГУ)
Россия

мл. науч. сотрудник, лаборатория онковирусологии

634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

634050, г. Томск, пр. Ленина, 36 



П. В. Казанцева
Научно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (ТНИМЦ) Российской академии наук (РАН)
Россия

мл. науч. сотрудник, отделение общей онкологии

634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5



В. А. Бычков
Научно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (ТНИМЦ) Российской академии наук (РАН)
Россия

канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория онковирусологии

634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5



Е. М. Слонимская
Научно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (ТНИМЦ) Российской академии наук (РАН); Сибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)
Россия

д-р мед. наук, врач, профессор, зав. отделением общей онкологии

634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

профессор кафедры онкологии

634050, г. Томск, Московский тракт, 2 



Н. В. Литвяков
Научно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (ТНИМЦ) Российской академии наук (РАН); Национальный исследовательский Томский государственный университет (НИ ТГУ)
Россия

д-р биол. наук, зав. лабораторией онковирусологии

634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

634050, г. Томск, пр. Ленина, 36 



Список литературы

1. Tamura G. Alterations of tumor suppressor and tumor-related genes in the development and progression of gastric cancer // World Journal of Gastroenterology: WJG. 2006; 12: 192–198.

2. Knudson A.G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1971; 68: 820–823.

3. Chen Y., Chen C. DNA copy number variation and loss of heterozygosity in relation to recurrence of and survival from head and neck squamous cell carcinoma: a review // Head & Neck. 2008; 30: 1361–1383.

4. Silva J.M., Silva J., Sanchez A., Garcia J.M., Dominguez G., Provencio M., Sanfrutos L., Jareño E., Colas A., España P. Tumor DNA in plasma at diagnosis of breast can cer patients is a valuable predictor of disease-free survival // Clinical Cancer Research. 2002; 8: 3761–3766.

5. Ha G., Roth A., Khattra J., Ho J., Yap D., Prentice L.M., Melnyk N., McPherson A., Bashashati A., Laks E. TITAN: inference of copy number architectures in clonal cell populations from tumor whole-genome sequence data // Genome Research. 2014; 24: 1881–1893.

6. Fleming J.L., Dworkin A.M., Allain D.C., Fernandez S., Wei L., Peters S.B., Iwenofu O.H., Ridd K., Bastian B.C., Toland A.E. Allele‐specific imbalance mapping identifies HDAC9 as a candidate gene for cutaneous squamous cell carcinoma // International Journal of Cancer. 2014; 134: 244–248.

7. Shikeeva A., Kekeeva T., Zavalishina L., Andreeva I., Frank G. Allelic imbalance in patients with non-small cell lung cancer // Arkhiv Patologii. 2012; 75: 3–8.

8. Staaf J., Jonsson G., Ringnér M., Baldetorp B., Borg A. Landscape of somatic allelic imbalances and copy number alterations in HER2-amplified breast cancer // Breast Cancer Res. 2011; 13: 129.

9. Timms K.M., Abkevich V., Hughes E., Neff C., Reid J., Morris B., Kalva S., Potter J., Tran T.V., Chen J. Association of BRCA1/2 defects with genomic scores predictive of DNA damage repair deficiency among breast cancer subtypes // Breast Cancer Research. 2014; 16: 475.

10. Shen J., Medico L., Zhao H. Allelic imbalance in BRCA1 and BRCA2 gene expression and familial ovarian cancer // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2011; 20: 50–56.

11. Kotoula V., Zagouri F., Timotheadou E., Alexopoulou Z., Wirtz R., Lyberopoulou A., Lakis S., Gogas H., Charalambous E., Pentheroudakis G. The clinical relevance of genomic characteristics in luminal A and B breast cancer (BC) // Annals of Oncology. 2014; 25: iv87–iv87.

12. Birkbak N.J., Wang Z.C., Kim J.-Y., Eklund A.C., Li Q., Tian R., Bowman-Colin C., Li Y., Greene-Colozzi A., Iglehart J.D. Telomeric allelic imbalance indicates defective DNA repair and sensitivity to DNA-damaging agents // Cancer Discovery. 2012; 2: 366–375.

13. Rosenberg C.L. Allele imbalance or loss of heterozygosity, in normal appearing breast epithelium as a novel biomarker to predict future breast cancer, 2011, DTIC Document.

14. Цыганов М.М., Родионов Е.О., Миллер С.В., Литвяков Н.В. Обоснование использования ýкспрессионных маркёров для персонализации химиотерапии рака лёгкого // Антибиотики и химиотерапия. 2015; 60: 38–45. Tsyganov M.M., Rodionov E.O., Miller S.V., Litvyakov N.V. Obosnovaniye ispol’zovaniya ekspressionnykh markorov dlya personalizatsii khimioterapii raka logkogo [Substantiation of Expressive Markers Use to Personalize Lung Cancer Chemotherapy] // Antibiotiki i khimioterapiya – Antibiotics and Chemoterapy. 2015; 60: 38–45 (in Russian).

15. Schwartz G.F., Hortobagyi G.N. Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania // The Breast Journal. 2004; 10: 273–294.

16. Юмов Е.Л., Цыганов М.М., Литвяков Н.В., Полищук Т.В., Миллер С.В., Родионов Е.О., Тузиков С.А. Экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости и монорезистентности при немелкоклеточном раке легкого // Сибирский онкологический журнал. 2013; 61: 16–22. Yumov E.L., Tsyganov М.М., Litviakov N.V., Polishchuk T.V., Miller S.V., Rodionov E.O., Tuzikov S.A. Ekspressiya genov mnozhestvennoy lekarstvennoy ustoychivosti i monorezistentnosti pri nemelkokletochnom rake legkogo [Exspression of MDR-genes and monoresistance genes in non-small-cell lung cancer] // Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal – Siberian Journal of Oncology. 2013; 61: 16–22 (in Russian).

17. Pfaffl M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT–PCR // Nucleic Acids Research. 2001; 29: e45-e45.

18. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations // Journal of the American Statistical Association. 1958; 53: 457–481.

19. Litviakov N.V., Cherdyntseva N.V., Tsyganov M.M., Slonimskaya E.M., Ibragimova M.K., Kazantseva P.V., Kzhyshkowska J., Choinzonov E.L. Deletions of multidrug resistance gene loci in breast cancer leads to the down-regulation of its expression and predict tumor response to neoadjuvant chemotherapy // Oncotarget. 2016; 7: 7829–7841.

20. Jönsson G., Staaf J., Vallon-Christersson J., Ringnér M., Holm K., Hegardt C., Gunnarsson H., Fagerholm R., Strand C., Agnarsson B.A. Genomic subtypes of breast cancer identified by array-comparative genomic hybridization display distinct molecular and clinical characteristics // Breast Cancer Research. 2010; 12: 42.

21. Olivier M., Hollstein M., Hainaut P. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2010; 2: a001008.

22. Alanee S., Shah S., Murali R., Rau-Murthy R., Schrader K.A., Offit K. Absence of loss of heterozygosity of BRCA1 in a renal tumor from a BRCA1 germline mutation carrier // Familial Cancer. 2013; 12: 125-127.

23. Roy R., Chun J., Powell S.N. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection // Nature Reviews Cancer. 2012; 12: 68–78.

24. Ribeiro E., Ganzinelli M., Andreis D., Bertoni R., Giardini R., Fox S.B., Broggini M., Bottini A., Zanoni V., Bazzola L. Triple negative breast cancers have a reduced expression of DNA repair genes // PLoS One. 2013; 8: e66243.

25. Fletcher B., Dragstedt C., Notterpek L., Nolan G. Functional cloning of SPIN-2, a nuclear anti-apoptotic protein with roles in cell cycle progression // Leukemia. 2002; 16: 1507–1518.

26. Gersbach C.A., Gaj T., Barbas C.F. Synthetic zinc finger proteins: the advent of targeted gene regulation and genome modification technologies // Accounts of Chemical Research. 2014; 47: 2309–2318.

27. He Y., Winham S., Hoskins J., Glass S., Paul J., Brown R., Motsinger-Reif A., McLeod H. Carboplatin/taxane-induced gastrointestinal toxicity: a pharmacogenomics study on the Scotroc1 trial // The Pharmacogenomics Journal. 2015.

28. Liang Y., Li S., Chen L. The physiological role of drug transporters // Protein & Cell. 2015; 6: 334-350.

29. Ostertag E.M., Crawford J.S. Genetically Modified Rat Models for Pharmacokinetics, 2010, Google Patents.


Для цитирования:


Цыганов М.М., Дерюшева И.В., Гарбуков Е.Ю., Ибрагимова М.К., Казанцева П.В., Бычков В.А., Слонимская Е.М., Литвяков Н.В. Явление потери гетерозиготности в опухолевой ткани молочной железы: связь с экспрессией генов монорезистентности. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(4):250-259. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-250-259

For citation:


Tsyganov M.M., Deryusheva I.V., Garbukov E.Y., Ibragimova M.K., Kazantseva P.V., Bychkov V.A., Slonimskaya E.M., Litviakov N.V. Phenomenon of loss of heterozygosity in tumour tissue of breast cancer: association with expression of monoresistance genes. Bulletin of Siberian Medicine. 2017;16(4):250-259. (In Russ.) https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-250-259

Просмотров: 232


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1682-0363 (Print)
ISSN 1819-3684 (Online)