Preview

Бюллетень сибирской медицины

Расширенный поиск

ПАНКРЕАТИЧЕСКИЕ И ЭКСТРАПАНКРЕАТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНКРЕТИНОВ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИЗУЧЕНИЯ ЭНТЕРОИНСУЛЯРНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН ПРИ ГЕСТАЦИОННОМ НАРУШЕНИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

https://doi.org/10.20538/1682-0363-2013-3-132-147

Полный текст:

Аннотация

Отсутствие идеального препарата для лечения больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2), который сможет обеспечить не только качественный и постоянный контроль уровня гликемии без увеличения массы тела, риска развития гипогликемии, негативного влияния на сердце, почки, печень, но и обеспечит сохранение секреторной функции β-клеток, заставляет ученых продолжать поиски новых возможностей воздействия на причину возникновения и прогрессирования такой болезни, как СД-2. В поисках оптимального метода лечения СД-2 научные исследования были направлены на изучение принципиально нового механизма регуляции гомеостаза глюкозы посредством гормонов желудочно-кишечного тракта, называемых инкретинами.
Гастроингибирующий пептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) – два основных инкретина, вырабатываемых в кишечнике в ответ на поступление глюкозы или других нутриентов и стимулирующих секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Помимо инсулинотропных эффектов ГИП и ГПП-1 участвуют во многих биологических процессах, протекающих в различных тканях и органах, где представлены рецепторы ГИП и ГПП-1: в поджелудочной железе, жировой ткани, костной ткани и головном мозге. В поджелудочной железе ГИП и ГПП-1 стимулируют пролиферацию β-клеток и ингибируют их апоптоз, ГИП стимулирует выработку глюкагона в постпрандиальном периоде, тогда как ГПП-1 ее угнетает. ГИП способствует отложению жировой ткани, а также стимулирует костеобразование, в то время как ГПП-1 ингибирует резорбцию кости. В центральной нервной системе ГИП и ГПП-1 вовлечены в процессы формирования памяти и контроль аппетита. Секреция ГИП и ГПП-1 и их инсулинотропные эффекты различаются у больных СД 2-го типа в сравнении со здоровыми людьми.
Наименее изучена роль энтероинсулярных гормонов в развитии гестационных нарушений углеводного обмена.
В обзорной статье приведен анализ публикаций, обобщающий известные данные о панкреатических и экстрапанкреатических эффектах ГИП и ГПП-1 в сравнении у здоровых лиц и пациентов с СД-2. Также рассмотрены аспекты патофизиологии гестационного диабета и перспективы изучения энтероинсулярных гормонов у беременных женщин.

Об авторах

Т. В. Саприна
Сибирский государственный медицинский университет, Томск
Россия

Саприна Татьяна Владимировна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии и диабетологии



Е. С. Тимохина
Сибирский государственный медицинский университет, Томск
Россия
Тимохина Екатерина Сергеевна – аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии


Н. Н. Мусина
Сибирский государственный медицинский университет, Томск
Россия
Мусина Надежда Нурлановна – студентка 4-го курса лечебного факультета


Т. С. Прохоренко
Сибирский государственный медицинский университет, Томск
Россия
Прохоренко Татьяна Владимировна – ассистент кафедры молекулярной медицины и клинической лабораторной диагностики


Л. А. Таширева
Сибирский государственный медицинский университет, Томск
Россия
Таширева Любовь Александровна – аспирант кафедры патологической физиологии


О. К. Гончаревич
Томская больница ФГУ «Сибирский окружной медицинский центр» Минздрава России, Томск
Россия
Гончаревич Ольга Константиновна – врач-эндокринолог


Список литературы

1. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» // Сахарный диабет. 2012. № 4. С. 4–10.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа: практическое руководство для врачей. М.: Дипак, 2010. 92 с.

3. Abbas T., Faivre E., Holscher C. Impairment of synaptic plasticity and memory formation in GLP-1 receptor KO mice: Interaction between type 2 diabetes and Alzheimer’s disease // Behav. Brain Res. 2009. 205. P. 265–271.

4. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: Systematic review and meta analysis // JAMA. 2007. 298. P. 194–206.

5. Ahren B., Larsson H., Holst J.J. Reduced gastric inhibitory polypeptide but normal glucagon-like peptide 1 response to oral glucose in postmenopausal women with impaired glucose tolerance // Eur. J. Endocrinol. 1997 . 137. P. 127–131.

6. Bayliss W.M., Starling E.H. The mechanism of pancreatic secre-tion // J. Physiol. 1902. 28. P. 325–353.

7. Bollag R.J., Zhong Q., Ding K.H. et al. Glucose-dependent insulinotropic peptide is an integrative hormone with osteotropic effects // Mol. Cell Endocrinol. 2001. 177. P. 35–41.

8. Buteau J., El-Assaad W., Rhodes C.J. et al. Glucagon-like peptide-1 prevents beta cell glucolipotoxicity // Diabetologia. 2004. 47. P. 806–815.

9. Buteau J., Foisy S., Joly E. et al. Glucagon-like peptide 1 induces pancreatic beta-cell proliferation via transactivation of the epidermal growth factor receptor // Diabetes. 2003. 52. P. 124–132.

10. Carr R.D., Larsen M.O., Winzell M.S. et al. Incretin and islet hormonal responses to fat and protein ingestion in healthy men // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008. 295. P. E779–E784.

11. Chia C.W., Carlson O.D., Kim W. et al. Exogenous glucose dependent insulinotropic polypeptide worsens postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes // Diabetes. 2009. 58. P. 1342–1349.

12. Cypryk K., Vilsboll T., Nadel I. et al. Normal secretion of the incretin hormones glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 during gestational diabetes mellitus // Gynecol. Endocrinol. 2007. V. 23, № 1. Р. 58–62.

13. Creutzfeldt W., Ebert R., Willms B. et al. Gastric inhibitory poly peptide (GIP) and insulin in obesity: Increased response to stimulation and defective feedback control of serum levels // Diabetologia. 1978. 14. P. 15–24.

14. Deacon C.F., Holst J.J. Immunoassays for the incretin hormones GIP and GLP-1 // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. 23. P. 425–432.

15. Deacon C.F., Johnsen A.H., Holst J.J. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an Ntermi-nally truncated peptide that is a major endogenous metab-olite in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. 80. P. 952–957.

16. Deacon C.F., Pridal L., Klarskov L. et al. Glucagon-like peptide 1 undergoes differential tissue-specific metabolism in the anesthetized pig // Am. J. Physiol. 1996. 271. P. E458–E464.

17. Ding K.H., Zhong Q., Xie D. et al. Effects of glucosedependent insulinotropic peptide on behavior // Peptides. 2006. 27. P. 2750–2755.

18. Dupre J., Ross S.A., Watson D. et al. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1973. 37. P. 826–828.

19. Friedrichsen B.N., Neubauer N., Lee Y.C. et al. Stimulation of pancreatic beta-cell replication by incretins involves transcriptional induction of cyclin D1 via multiple signalling pathways // J. Endocrinol. 2006. 188. P. 481–492.

20. Fujimoto W., Miki T., Ogura T. et al. Niflumic acid-sensitive ion channels play an important role in the induction of glucose-stimulated insulin secretion by cyclic AMP in mice // Diabetologia. 2009. 52. P. 863–872.

21. Fukushima M., Suzuki H., Seino Y. Insulin secretion capacity in the development from normal glucose tolerance to type2 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2004. P. 37–44.

22. Gault V.A., Holscher C. Protease-resistant glucosedependent insulinotropic polypeptide agonists facilitate hippocampal LTP and reverse the impairment of LTP induced by beta-amyloid // J. Neurophysiol. 2008. 99. Р. 1590–1595.

23. Hansen L., Deacon C.F., Orskov C. et al. Glucagon-like peptide-1-(7-36)amide is transformed to glucagon-like peptide1-(9-36)amide by dipeptidyl peptidase IV in the capillaries supplying the L cells of the porcine intestine // Endocrinology. 1999. 140. Р. 5356–5363.

24. Harada N., Yamada Y., Tsukiyama K. et al. A novel GIP recep-tor splice variant influences GIP sensitivity of pancreatic beta-cells in obese mice // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008. 294. E61–E68.

25. Holz G.G. Epac: A new cAMP-binding protein in support of glucagon-like peptide-1 receptor-mediated signal transduction in the pancreatic beta-cell // Diabetes. 2004. 53. Р. 5–13.

26. Hui H., Nourparvar A., Zhao X. et al. Glucagon-like peptide1 inhibits apoptosis of insulin-secreting cells via a cyclic 5αadenosine monophosphate-dependent protein kinase Aand a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway // Endocrinology. 2003. 144. Р. 1444–1455.

27. Isken F., Pfeiffer A.F., Nogueiras R. et al. Deficiency of glucose dependent insulinotropic polypeptide receptor prevents ovariectomy-induced obesity in mice // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008. 295. E350–E355.

28. Hone J., Pettitt D.J., Trugillo A.L. et al. Gestational Diabetes Mellitus (GDM) may reflect GLP-1 resistance. http://professional.diabetes.org/Abstracts_Display.aspx?TYP=1&CID=78958

29. Kaplan A.M., Vigna S.R. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) binding sites in rat brain // Peptides. 1994. 15. Р. 297–302.

30. Kieffer T.J., McIntosh C.H., Pederson R.A. Degradation of glu-cose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV // Endocrinology. 1995. 136. Р. 3585–3596.

31. Kim S.J., Nian C., McIntosh C.H. Activation of lipoprotein lipase by glucose-dependent insulinotropic polypeptide in adipocytes. A role for a protein kinase B, LKB1, and AMPactivated protein kinase cascade // J. Biol. Chem. 2007. 282. Р. 8557–8567.

32. Kim S.J., Nian C., Widenmaier S. et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide-mediated up-regulation of betacell antiapoptotic Bcl-2 gene expression is coordinated by cyclic AMP (cAMP) response element binding protein (CREB) and cAMP-responsive CREB coactivator 2 // Mol. Cell. Biol. 2008. 28. Р. 1644–1656.

33. Kim S.J., Nian C., McIntosh C.H. Resistin is a key mediator of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) stimulation of lipoprotein lipase (LPL) activity in adipocytes // J. Biol. Chem. 2007. 282. Р. 34139–34147.

34. Kim S.J., Winter K., Nian C. et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) stimulation of pancreatic beta-cell survival is dependent upon phosphatidylinositol 3kinase (PI3K)/protein kinase B (PKB) signaling, inactivation of the forkhead transcription factor Foxo1, and downregulation of bax expression // J. Biol. Chem. 2005. 280. Р. 22297–22307.

35. Kreymann B., Williams G., Ghatei M.A. et al. Glucagon-like peptide-1 7-36: A physiological incretin in man // Lancet. 1987. 2. Р. 1300–1304.

36. Kubota A., Yamada Y., Hayami T. et al. Identification of two missense mutations in the GIP receptor gene: a functional study and association analysis with NIDDM: no evidence of association with Japanese NIDDM subjects // Diabetes. 1996. Dec. 45 (12). Р. 1701–1705.

37. Kwon G., Pappan K.L., Marshall C.A. et al. cAMP Dosedepen-dently prevents palmitate-induced apoptosis by both pro-tein kinase Aand cAMP-guanine nucleotide exchange factor-dependent pathways in beta-cells // J. Biol. Chem. 2004. 279. Р. 8938–8945.

38. Light P.E., Manning Fox J.E., Riedel M.J. et al. Glucagonlike peptide-1 inhibits pancreatic ATP-sensitive potassium channels via a protein kinase Aand ADP-dependent mechanism // Mol. Endocrinol. 2002. 16. Р. 2135–2144.

39. Lynn F.C., Pamir N., Ng E.H. et al. Defective glucosedepen-dent insulinotropic polypeptide receptor expression in dia-betic fatty Zucker rats // Diabetes. 2001. 50. Р. 1004–1011.

40. Maida A., Hansotia T., Longuet C. et al. Differential importance of glucose-dependent insulinotropic polypeptide vs glucagon-like peptide 1 receptor signaling for beta cell survival in mice // Gastroenterology. 2009. 137. Р. 2146–2157.

41. Marguet D., Baggio L., Kobayashi T. et al. Enhanced insulin secretion and improved glucose tolerance in mice lacking CD26 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. 97. Р. 6874–6879.

42. Mentlein R., Gallwitz B., Schmidt W.E. Dipeptidyl-peptidase IV hydrolyses gastric inhibitory polypeptide, glucagon-like pep-tide-1(7-36)amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum // Eur. J. Biochem. 1993. 214. Р. 829–835.

43. Miki T., Minami K., Shinozaki H. et al. Distinct effects of glu-cose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagonlike peptide-1 on insulin secretion and gut motility // Diabetes. 2005. 54. Р. 1056–1063.

44. Miyawaki K., Yamada Y., Ban N. et al. Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity // Nat. Med. 2002. 8. Р. 738–742.

45. Miyawaki K., Yamada Y., Yano H. et al. Glucose intolerance caused by a defect in the entero-insular axis: a study in gastric inhibitory polypeptide receptor knockout mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Dec. 21. 96 (26). Р. 14843–14847.

46. Moore B. On the treatment of diabetus mellitus by acid extract of duodenal mucous membrane // Biochem. J. 1906. 1. Р. 28–38.

47. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2009. 32. Р. 193–203.

48. Nauck M.A., Bartels E., Orskov C. et al. Additive insulinotropic effects of exogenous synthetic human gastric inhibitory polypeptide and glucagon-like peptide-1-(7-36) amide infused at near-physiological insulinotropic hormone and glucose concentrations // J. Clin. Endocrinol. Metab.1993. 76. Р. 912–917.

49. Nauck M.A., Heimesaat M.M., Behle K. et al. Effects of gluca gon-like peptide 1 on counterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. 87. Р. 1239–1246.

50. Nuche-Berenguer B., Moreno P., Portal-Nunez S. et al. Exendin-4 exerts osteogenic actions in insulin-resistant and type2 diabetic states // Regul. Pept. 2010. 159. Р. 61–66.

51. Nyberg J., Anderson M.F., Meister B. et al. Glucosedependent insulinotropic polypeptide is expressed in adult hippocampus and induces progenitor cell proliferation// J. Neurosci. 2005. 25. Р. 1816–1825.

52. Pederson R.A., Brown J.C. Interaction of gastric inhibitory polypeptide, glucose, and arginine on insulin and glucagon secretion from the perfused rat pancreas // Endocrinology. 1978. 103. Р. 610–615.

53. Perry T., Lahiri D.K., Sambamurti K. et al. Glucagon-like peptide-1 decreases endogenous amyloid-beta peptide (Abeta) levels and protects hippocampal neurons from death induced by Abeta and iron // J. Neurosci. Res. 2003. 72. Р. 603–612.

54. Qin Z., Sun Z., Huang J. et al. Mutated recombinant human glucagon-like peptide-1 protects SH-SY5Y cells from apoptosis induced by amyloid-beta peptide (1–42) // Neurosci. Lett. 2008. 444. Р. 217–221.

55. Saxena R., Hivert M.F., Langenberg C. et al. Genetic variation in GIPR influences the glucose and insulin responses to an oral glucose challenge // Nat. Genet. 2010. Feb. 42 (2). Р. 142–148.

56. Seino Y., Nakajima H., Miyahara H. et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of albiglutide, a long-acting GLP-1-receptor agonist, in Japanese subjects with type 2 diabetes mellitus // Curr. Med. Res. Opin. 2009. 25. Р. 3049–3057.

57. Shibasaki T., Takahashi H., Miki T. et al. Essential role of Epac2/Rap1 signaling in regulation of insulin granule dynamics by cAMP // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. 104. Р. 19333–19338.

58. Takemura J., Seino Y., Tsuda K. et al. Hypersecretion of gastric inhibitory polypeptide induced by glucose ingestion in diabetes mellitus // Endocrinol. Jpn. 1981. 28. Р. 17–21.

59. Tang-Christensen M., Vrang N., Larsen P.J. Glucagon-like peptide 1(7–36) amide’s central inhibition of feeding and peripheral inhibition of drinking are abolished by neonatalmonosodium glutamate treatment // Diabetes. 1998. 47. Р. 530–537.

60. Thomsen C., Rasmussen O., Lousen T. et al. Differential effects of saturated and monounsaturated fatty acids on postprandial lipemia and incretin responses in healthy subjects // Am. J. Clin. Nutr. 1999. 69. Р. 1135–1143.

61. Tsuboi T., da Silva Xavier G., Holz G.G. et al. Glucagon-like peptide-1 mobilizes intracellular Ca2+ and stimulates mitochondrial ATP synthesis in pancreatic MIN6 beta-cells // Biochem. J. 2003. 369. Р. 287–299.

62. Tsukiyama K., Yamada Y., Yamada C. et al. Gastric inhibitory polypeptide as an endogenous factor promoting new bone formation after food ingestion // Mol. Endocrinol. 2006. 20. Р. 1644–1651.

63. Turton M.D., O’Shea D., Gunn I. et al. A role for glucagonlike peptide-1 in the central regulation of feeding // Nature. 1996. 379. Р. 69–72.

64. Vilsboll T., Krarup T., Deacon C.F. et al. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients // Diabetes. 2001. 50. Р. 609–613.

65. Vilsboll T., Krarup T., Madsbad S. et al. Both GLP-1 and GIP are insulinotropic at basal and postprandial glucose levels and contribute nearly equally to the incretin effect of a meal in healthy subjects // Regul. Pept. 2003. 114. Р. 115–121.

66. Vilsboll T., Krarup T., Madsbad S. et al. Defective amplification of the late phase insulin response to glucose by GIP in obese type II diabetic patients // Diabetologia. 2002. 45. Р. 1111–1119.

67. Vollmer K., Holst J.J., Baller B. et al. Predictors of incretin concentrations in subjects with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance // Diabetes. 2008. 57. Р. 678–687.

68. Wang Q., Brubaker P.L. Glucagon-like peptide-1 treatment delays the onset of diabetes in 8 week-old ab-ab mice // Diabetologia. 2002. 45. Р. 1262–1273.

69. Widenmaier S.B., Sampaio A.V., Underhill T.M. et al. Noncanon-ical activation of Akt/protein kinase B in {beta}cells by the incretin hormone glucose-dependent insulinotropic poly-peptide // J. Biol. Chem. 2009. 284. Р. 10764–10773.

70. Xu G., Kaneto H., Laybutt D.R. et al. Downregulation of GLP-1 and GIP receptor expression by hyperglycemia: possible contribution to impaired incretin effects in diabetes // Diabetes. 2007. Jun. 56 (6). Р. 1551–1558.

71. Yabe D., Kuroe A., Lee S. et al. Little enhancement of mealinduced GLP-1 secretion in Japanese: Comparison of type 2 diabetes and healthy controls // J. Diabetes. Invest. 2010. 1. Р. 56–59.

72. Yaekura K., Kakei M., Yada T. cAMP-signaling pathway acts in selective synergism with glucose or tolbutamide to increase cytosolic Ca2+ in rat pancreatic beta-cells // Diabetes. 1996. 45. Р. 295–301.

73. Yamada C., Yamada Y., Tsukiyama K. et al. The murine glucagon-like peptide-1 receptor is essential for control of bone resorption // Endocrinology. 2008. 149. Р. 574–579.

74. Yavropoulou M.P., Kotsa K., Kesisoglou I. et al. Intracerebro ventricular infusion of neuropeptide Y increases glucose dependent-insulinotropic peptide secretion in the fasting conscious dog // Peptides. 2008. 29. Р. 2281–2285.

75. Yip R.G., Boylan M.O., Kieffer T.J. et al. Functional GIP receptors are present on adipocytes // Endocrinology. 1998. 139. Р. 4004–4007.

76. Zander M., Madsbad S., Madsen J.L. et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: A parallel-group study // Lancet. 2002. 359. Р. 824–830.

77. Zhang C.L., Katoh M., Shibasaki T. et al. The cAMP sensor Epac2 is a direct target of antidiabetic sulfonylurea drugs // Science. 2009. 325. Р. 607–610.

78. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature. 1994. 372. Р. 425–432.

79. Zhou J., Livak M.F., Bernier M. et al. Ubiquitination is involved in glucose-mediated downregulation of GIP receptors in islets // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. 293. Р. E538–E547.

80. Zunz E., La Barre J. Contributiona a l’etude des variations physiologiques de la secretion interne du pancreas: Relations entre les secretions externe et interne du pancreas // Arch. Int. Physiol. Biochim. 1929. 31. Р. 20–44.


Для цитирования:


Саприна Т.В., Тимохина Е.С., Мусина Н.Н., Прохоренко Т.С., Таширева Л.А., Гончаревич О.К. ПАНКРЕАТИЧЕСКИЕ И ЭКСТРАПАНКРЕАТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНКРЕТИНОВ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИЗУЧЕНИЯ ЭНТЕРОИНСУЛЯРНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН ПРИ ГЕСТАЦИОННОМ НАРУШЕНИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА. Бюллетень сибирской медицины. 2013;12(3):132-147. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2013-3-132-147

For citation:


Saprina T.V., Timokhina Y.S., Musina N.N., Prokhorenko T.S., Tashireva L.A., Goncharevich O.K. PANCREATIC AND EXTRA-PANCREATIC EFFECTS OF INCRETINS AND PERSPECTIVES FOR STUDYING ENTEROINSULIN HORMONAL SYSTEM DURING GESTATIONAL DISORDER OF CARBOHYDRATE METABOLISM. Bulletin of Siberian Medicine. 2013;12(3):132-147. (In Russ.) https://doi.org/10.20538/1682-0363-2013-3-132-147

Просмотров: 289


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1682-0363 (Print)
ISSN 1819-3684 (Online)