Preview

Бюллетень сибирской медицины

Расширенный поиск

Фактор роста плаценты модулирует ответ активированных in vitro T-клеток

https://doi.org/10.20538/1682-0363-2020-4-158-166

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Недавние исследования выявили иммуносупрессивные свойства фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A) и его ключевую роль в опухоль-индуцированной иммуносупрессии. Плацентарный фактор роста (PlGF) является еще одним представителем семейства VEGF, резкое возрастание которого ассоциировано с эффективной иммунной адаптацией при успешной беременности, тогда как низкие  концентрации PlGF являются предиктором гестационных осложнений на фоне активации  иммунной системы. Ранее нами показано, что активированные Т-клетки экспрессируют рецепторы VEGF 1-го типа (VEGFR-1) и PlGF через связывание с VEGFR-1 ингибирует пролиферацию Т-клеток.

Цель. Дальнейшее изучение влияния PlGF на T-клеточный ответ in vitro.

Материалы и методы. Мононуклеарные клетки (МНК) периферической крови здоровых доноров стимулировали моноклональными анти-CD3-антителами (a-CD3) в отсутствие и присутствии рекомбинантного PlGF и оценивали продукцию интерлейкина-10 (IL-10), уровень апоптоза и экспрессию ингибиторных рецепторов (PD-1, CTLA-4, Tim-3) в  субпопуляциях CD4+ и CD8+ T-клеток. 

Результаты. Активация МНК a-CD3 в присутствии PlGF приводила к возрастанию относительного содержания CD4+ и CD8+ T-клеток, продуцирующих IL-10. Кроме того, PlGF усиливал апоптоз активированных CD8+ T-лимфоцитов, не влияя значимо на уровень программированной клеточной гибели CD4+ Т-клеток. Характерно, что активация Т-клеток a-CD3 в присутствии PlGF сопровождалась возрастанием PD-1  экспрессирующих клеток в субпопуляции CD8+ Т-клеток и Tim-3-экспрессирующих клеток среди CD4+ и CD8+ Т-клеток, а также повышением уровня экспрессии PD-1 и Tim-3 на Т-клетках.

Заключение. PlGF способен ингибировать Т-клеточный ответ посредством усиления продукции IL-10 и активационно-индуцированного апоптоза CD8+ Т-клеток, а также экспрессии ингибиторных рецепторов. Учитывая повышенный уровень PlGF при физиологической беременности и его снижение при гестационных осложнениях,  полученные данные позволяют предполагать, что ингибиторный эффект PlGF на Т-клеточный ответ может являться еще одним механизмом, обеспечивающим защиту плода  от иммунной системы матери.

Об авторах

Е. А. Сметаненко
Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии (НИИФКИ)
Россия
аспирант, лаборатория клеточной иммунотерапии

Россия, 630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14


О. Ю. Леплина
Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии (НИИФКИ)
Россия
д-р мед. наук, вед. науч. сотрудник, лаборатория клеточной иммунотерапии

Россия, 630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14


М. А. Тихонова
Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии (НИИФКИ)
Россия
канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория клеточной иммунотерапии

Россия, 630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14


Н. М. Пасман
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет (ННИГУ)
Россия

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии, Институт медицины
и психологии

Россия, 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, 2



А. А. Останин
Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии (НИИФКИ)
Россия
д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотрудник, лаборатория клеточной иммунотерапии

Россия, 630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14


Е. Р. Черных
Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии (НИИФКИ)
Россия

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, зав. лабораторией клеточной иммунотерапии, 

Россия, 630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14 



Список литературы

1. Stuttfeld E., Ballmer-Hofer K. Structure and function of VEGF receptors. IUBMB Life. 2009; 61 (9): 915–922. DOI: 10.1002/iub.234.

2. De Falco S. The discovery of placenta growth factor and its biological activity. Exp. Mol. Med. 2012; 44 (1): 1–9. DOI: 10.3858/emm.2012.44.1.025.

3. Dewerchin M., Carmeliet P. PlGF: a multitasking cytokine with disease-restricted activity. Cold Spring Harb. Perspect Med. 2012; 2 (8): a011056. DOI: 10.1101/cshperspect.a011056.

4. Voron T., Marcheteau E., Pernot S., Colussi O., Tartour E., Taieb J., Terme M. Control of the immune response by pro-angiogenic factors. Front Oncol. 2014; 4: 70. DOI: 10.3389/fonc.2014.00070.

5. Lapeyre-Prost A., Terme M., Pernot S., Pointet A.L., Voron T., Tartour E., Taieb J. Immunomodulatory activity of VEGF in cancer. Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2017; 330: 295–342. DOI: 10.1016/bs.ircmb.2016.09.007.

6. Lin Y.L., Liang Y.C., Chiang B.L. Placental growth factor down-regulates type 1 T helper immune response by modulating the function of dendritic cells. J. Leukoc. Biol. 2007; 82 (6): 1473–1480. DOI: 10.1189/jlb.0307164.

7. Ziogas A., Gavalas N., Tsiatas M., Tsitsilonis O., Politi E., Terpos E., Rodolakis A., Vlahos G., Thomakos N., Haidopoulos D., Antsaklis A., Dimopoulos M., Bamias A. VEGF directly suppresses activation of T cells from ovarian cancer patients and healthy individuals via VEGF receptor Type 2. Int. J. Cancer. 2012; 130 (4): 857–864. DOI: 10.1002/ijc.26094.

8. Albonici L., Giganti M., Modesti A., Manzari V., Bei R. Multifaceted role of the placental growth factor (PlGF) in the antitumor immune response and cancer progression. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (12): е2970. DOI: 10.3390/ijms20122970.

9. Meng F.-J., Xiao S.-X., Zhang Y., Wang W., Wang B., Fan X.-Y. Prognostic significance of placenta growth factor expression in patients with multiple cancers: a meta-analysis. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8 (8): 12726–12735.

10. Lecarpentier É., Vieillefosse S., Haddad B., Fournier T., Leguy M., Guibourdenche J., Tsatsaris V. Placental growth factor (PlGF) and sFlt-1 during pregnancy: physiology, assay and interest in preeclampsia. Ann. Biol. Clin. (Paris). 2016; 74 (3): 259–267. DOI: 10.1684/abc.2016.1158.

11. Morelli S., Mandal M., Goldsmith L.T., Kashani B.N., Ponzio N.M. The maternal immune system during pregnancy and its influence on fetal development. Research and Reports in Biology. 2015; 6: 171–189. DOI: 10.2147/RRB.S80652.

12. Slutsky R., Romero R., Xu Y., Galaz J., Miller D., Done B., Tarca A.L., Gregor S., Hassan S.S., Leng Y., Gomez-Lopez N. Exhausted and senescent T cells at the maternal-fetal interface in preterm and term labor. J. Immunol. Res. 2019: 3128010. DOI: 10.1155/2019/3128010.

13. Xu Y., Wang S., Lin Y., Li D., Du M. Tim-3 and PD-1 regulate CD8+ T cell function to maintain early pregnancy in mice. J. Reprod. Dev. 2017; 63 (3): 289–294. DOI: 10.1262/jrd.2016-177.

14. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Баторов Е.В., Останин А.А. Сигналинг через рецептор к фактору роста эндотелия сосудов 1-го типа как новый механизм подавления Т-клеток при опухолевом неоангиогенезе. Медицинская иммунология. 2019; 21 (4): 653–660. DOI: 10.15789/1563-0625-2019-4-653-660.

15. Bottomley M., Webb N., Watson C., Holt L., Bukhari M., Denton J., Freemont A., Brenchley P. Placenta growth factor (PlGF) induces vascular endothelial growth factor (VEGF) secretion from mononuclear cells and is co-expressed with VEGF in synovial fluid. Clin. Exp. Immunol. 2000; 119 (1): 182–188. DOI: 10.1046/j.1365-2249.2000.01097.x.

16. Dikov M., Ohm J., Ray N., Tchekneva E.E., Burlison J., Moghanaki D., Nadaf S., Carbone D.P. Differential roles of vascular endothelial growth factor receptors 1 and 2 in dendritic cell differentiation. J. Immunol. 2005; 174 (1): 215–222. DOI: 10.4049/jimmunol.174.1.215.

17. Koch S., Tugues S., Li X., Gualandi L., Claesson-Welsh L. Signal transduction by vascular endothelial growth factor receptors. Biochem. J. 2011; 437 (2): 169– 183. DOI: 10.1042/BJ20110301.

18. Oh H., Yu C.R., Golestaneh N., Amadi-Obi A., Lee Y.S., Eseonu A., Mahdi R.M., Egwuagu C.E. STAT3 protein promotes T-cell survival and inhibits interleukin-2 production through up-regulation of Class O Forkhead transcription factors. J. Biol. Chem. 2011; 286 (35): 30888–30897. DOI: 10.1074/jbc.M111.253500.

19. Shin J.Y., Yoon I.H., Kim J.S., Kim B., Park C.G. Vascular endothelial growth factor-induced chemotaxis and IL-10 from T cells. Cell Immunol. 2009; 256 (1–2): 72–78. DOI: 10.1016/j.cellimm.2009.01.006.

20. Mobini M., Mortazavi M., Nadi S., Zare-Bidaki M., Pourtalebi S., Arababadi M.K. Significant roles played by interleukin-10 in outcome of pregnancy. Iran J. Basic Med. Sci. 2016; 19 (2): 119–124.

21. Sabat R., Grütz G., Warszawska K., Kirsch S., Witte E., Wolk K., Geginat J. Biology of interleukin-10. Cytokine

22. Growth Factor Rev. 2010; 21 (5): 331–344. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2010.09.002.

23. Jankovic D., Kugler D., Sher A. IL-10 production by CD4+ effector T cells: a mechanism for self-regulation. Mucosal. Immunol. 2010; 3 (3): 239–246. DOI: 10.1038/mi.2010.8.

24. Emmerich J., Mumm J.B., Chan I.H., LaFace D., Truong H., McClanahan T., Gorman D.M., Oft M. IL-10 directly activates and expands tumor-resident CD8(+) T cells without de novo infiltration from secondary lymphoid organs. Cancer Research. 2012; 72 (14): 3570–3581. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-0721.

25. Smith L.K., Boukhaled G.M., Condotta S.A., Mazouz S., Guthmiller J.J., Vijay R., Butler N.S., Bruneau J., Shoukry N.H., Krawczyk C.M, Richer M.J. Interleukin-10 directly inhibits CD8+ T cell function by enhancing N- glycan branching to decrease antigen sensitivity. Immunity. 2018; 48 (2): 299-312: e5. DOI: 10.1016/j.immuni.2018.01.006.

26. Hou H., Cheng S., Chung K., Wei S., Tsao P., Lu H., Wang H., Yu C. PlGF mediates neutrophil elastase-induced airway epithelial cell apoptosis and emphysema. Respir. Res. 2014; 15 (1): 106. DOI: 10.1186/s12931-014-0106-1.

27. Chiu Y.M., Tsai C.L., Kao J.T., Hsieh C.T., Shieh D.C., Lee Y.J., Tsay G.J., Cheng K.S., Wu Y.Y. PD-1 and PD-L1

28. up-regulation promotes T-cell apoptosis in gastric adenocarcinoma. Anticancer Res. 2018; 38 (4): 2069–2078. DOI: 10.21873/anticanres.12446.

29. Meggyes M., Miko E., Szigeti B., Farkas N., Szereday L. The importance of the PD-1/PD-L1 pathway at the maternal-fetal interface. BMC Pregnancy Childbirth. 2019; 19 (1): 74. DOI: 10.1186/s12884-019-2218-6.

30. Shi F., Shi M., Zeng Z., Qi R., Liu Z., Zhang J., Yang Y., Tien P., Wang F.S. PD-1 and PD-L1 up-regulation promotes CD8(+) T-cell apoptosis and postoperative recurrence in hepatocellular carcinoma patients. Int. J. Cancer. 2011; 128 (4): 887–896. DOI: 10.1002/ijc.25397.

31. Banerjee H., Kane L.P. Immune regulation by Tim-3.F1000Res. 2018; 7: 316. DOI: 10.12688/f1000research.13446.1.

32. Voron T., Colussi O., Marcheteau E., Pernot S., Nizard M., Pointet A., Latreche S., Bergaya S., Benhamouda N., Tanchot C., Stockmann C., Combe P., Berger A., Zinzindohoue F., Yagita H., Tartour E., Taieb J., Terme M. VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+ T cells in tumors. J. Exp. Med. 2015; 212 (2): 139–148. DOI: 10.1084/jem.20140559.

33. Laresgoiti-Servitje E. A leading role for the immune system in the pathophysiology of preeclampsia. J. Leukoc. Biol. 2013; 94 (2): 247–257. DOI: 10.1189/jlb.1112603.

34. Geldenhuys J., Rossouw T., Lombaard H., Ehlers M., Kock M. Disruption in the regulation of immune responses in the placental subtype of preeclampsia. Front Immunol. 2018; 9: 1659. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01659.


Для цитирования:


Сметаненко Е.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Пасман Н.М., Останин А.А., Черных Е.Р. Фактор роста плаценты модулирует ответ активированных in vitro T-клеток. Бюллетень сибирской медицины. 2020;19(4):158-166. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2020-4-158-166

For citation:


Smetanenko E.A., Leplina O.Yu., Tikhonova M.A., Pasman N.M., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Placental growth factor exerts modulatory effects on in vitro activated T cells. Bulletin of Siberian Medicine. 2020;19(4):158-166. (In Russ.) https://doi.org/10.20538/1682-0363-2020-4-158-166

Просмотров: 27


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1682-0363 (Print)
ISSN 1819-3684 (Online)